01 前言
制药科学家在识别完先导化合物之后，临床试验之前，他们需要决定活性药物成分(API)的最终配方。这就需要他们为 API 及其潜在的候选辅料确定更佳固体形式，使最终的制剂后产品可供患者使用。预制剂阶段的研发通常将持续约2年的时间，旨在评估API的所有固态特性，如晶体结构、溶解度、晶型等。在预制剂阶段，研发人员能够评估并提前预防潜在的后期制造问题，这样就能更大限度地防止在工艺流程后期才发现此类问题，避免因修复这些问题所带来的高昂代价(参见雅培的利托那韦案例 1. Bauer, S. Spanton, R. Henry, J. Quick, W. Dziki, W. Porter and J. Morris, Pharm. Res., 2001, vol. 18, 859–866)。大型制药公司意识到在开发阶段引入”in silico first”的方法是非常有价值的。对潜在新药进行模拟计算能够使科学家在实验测试之前就预测药物的物理特性，从而加快药物开发、降低成本和节约实验室资源。使用in silico虚拟测试能够使后期药物制造环节中产生问题的数量大大减少，缩短药物整体的上市时间。
02 优化药物配方
分子模拟在药物研发阶段中的作用
BIOVIA为制药科学家提供了许多研究in silico工具，来进行风险评估和实验准备。借助先进的可视化多尺度分子模拟平台BIOVIA Materials Studio，研发人员可以轻松导入药物晶体并根据实际研发需要，修改晶体数据，然后通过可视化界面计算药物晶体的稳定性和溶解度等物理特性。不仅如此，研发人员还可以研究影响药物货架寿命的性质，如药物的物理化学稳定性。借助Forcite Plus配合高精度凝聚态力场COMPASS III，您可以方便快捷地预测玻璃化转变温度；借助DMol3和CASTEP模块通过第一性原理的量子力学方法分析药物降解的微观机理。最值得注意的是，您可以使用BIOVIA Materials Studio中的Reflex Plus模块，依托先进的Rietveld 结构精修算法，根据 API 及其粉末衍射图谱 (XRPD) 来预测药物的晶体结构。科学家非常关注药物在水中的溶解度，因为水溶性低就意味着药物的生物利用率低。BIOVIA COSMOlogic中为配方科学家准备了多种in silico模拟预测分析工具。COSMOlogic中有内部开发的能够快速预测药物的溶解度，ADME性质，以及水-辛醇分配系数等的机器学习预测模型。也有在精确的量子力学计算基础上进行快速准确溶液热力学性质的COSMO-RS工具。
COSMOlogic 计算Workflow
BIOVIA 模拟产品能够赋能用户通过in silico的方法来预测溶剂对(晶习crystal habits)晶体生长和形貌的影响。利用这些工具用户就能够结合多层次理论和方法来研究药物的组分和配方。
真空中药物布洛芬的晶体形貌预测
03 分子模拟助力药物结晶工程
计算机模拟越来越多地用于预测晶体的形态。(2. L. Rohl, Curr. Opin. Solid State Mater. Sci., 2003, 7, 21–26.)晶型控制是晶体设计和工程的主要目标之一。许多与药物开发相关的物理特性，如溶解性、压片、可压缩性和释放率，都取决于晶体的形貌。(3. Bisker-Leib and M. F. Doherty, Cryst. Growth Des., 2001, 1, 455–461.) 对于药物开发而言，针状晶体是需要避免的。因为它们易碎且抗剪切能力差，难以使用压片工艺对其进行加工。了解晶面的化学性质能够帮助更好地控制晶体的生长过程，形成等距排列的优良晶体。当然，内部化学结构并不是晶体生长和形貌的唯一决定因素，它同样也取决于外部因素，如溶剂类型(纯化合物或混合物)、溶剂过饱和度以及溶剂中的杂质 (4. Chen, M. Xia, W. Lei, F. Wang and X. Gong, J. Mol. Model., 2013, 19, 5397–5406.) 。尤其，当溶剂与晶体的各个表面相互作用不同时，溶剂会在很大程度上影响药物分子的结晶。因此，选择合适的溶剂用于药物的结晶对于生产工艺而言非常重要。
布洛芬 (1 0 0) 晶体面上的甲苯相互作用
04 晶体生长与晶体形貌：结合多种分子模拟方法分析API晶体
BIOVIA Materials Studio中的Morphology工具可以预测晶体结构在真空中的最小能量，并且能够识别 API 中对于性质起到关键作用的晶体表面。结合Monte-Carlo方法与BIOVIA Materials Studio中的高精度COMPASS III力场，可以估算出单个溶剂分子，晶体表面的杂质或添加剂的的吸附结合能(5. L. C. Akkermans, N. A. Spenley and S. H. Robertson, Mol. Simul., 2013, 39, 1153–1164.)。借此，我们就能够预测出这些因素对于晶体生长的潜在影响。(6. T. Konkel and A. S. Myerson, Mol. Simul., 2008, 34, 1353–1357.)使用分子动力学模块Forcite Plus能够分析晶体模型的动态演化，可以深入了解体系中分子的相互作用。我们可以对晶体形貌中重要面与溶剂形成的交界面进行模拟，一次来计算晶体-溶剂间的相互作用能。虽然计算成本相对较高，但软件中的附着能 (MAE) 算法能够改善晶体形貌的预测结果，并帮助识别出在该溶剂环境下是否会生长出不理想的针状晶体。(7. Chen and B. L. Trout, in Crystal Growth and Design, American Chemical Society, 2010, vol. 10, pp. 4379–4388.)
05 分子模拟对于药物研发的价值
在早期药物开发阶段，采用in silico方法比传统的试错法的更有效率，同时也为药物部门的研发工作提供了更多的机会与选择。在工业界可以使用前文所提到的分子模拟技术对于初始药物配方进行快速初筛。计算模拟与实验模拟相比更加的快速高效，能够帮助企业节省有限而宝贵的药物资源，大大节省研发成本。利用BIOVIA Materials Studio与BIOVIA COSMOlogic这两种in silico工具，能够帮助企业用户更好地选择合适的药物结晶溶剂，同时为药物研发人员以溶剂的过饱和度，温度和杂质为起点来进一步优化结晶工艺。利用模拟工具快速了解并掌握药物晶体与溶剂的基本特性，能够更高效地进行药物开发。